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苏州电脑充电车,云格科技,电脑充电车品牌基因编辑2.0:经典CRISPR系统已经不够用了
2018.02.01

据国外媒体报道,在不到5年时间里,基因编辑技术CRISPR已经使现代生物学的面貌和发展节奏发生了革命性改变。这种技术在能够发现、去除并取代遗传物质,自2012年首次报道至今,科学家已经发表了超过5000篇涉及该技术的论文。生物化学研究者拥抱这项技术,希望用其创造出更好的疾病模型。无数公司已经将这项技术投入到新型药物、疗法、食品、化合物和新材料的研发之中,试图获取新的商业利益。



本文转载自“新浪科技”。


通常情况下,当我们提到CRISPR时,实际指的是CRISPR/Cas系统——由一小段RNA和一种高效的DNA切割酶(即核酸酶)组成,全名为常间回文重复序列丛集/常间回文重复序列丛集关联蛋白系统(clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR-associated proteins)。它对于生物学的意义,就好比福特T型车对于制造业和交通运输业的意义。现在,CRISPR已经用于人类癌症的治疗,而最快到2018年时,该技术还将用在遗传性疾病,如镰刀型红血球疾病和乙型地中海贫血症等的临床试验中。


然而,与当初的福特T型车一样,经典的CRISPR技术已经变得有点粗苯、不可靠,甚至有点危险。它无法与基因组的任意部位结合,有时候还会切割错误的位置。而且,它没有关闭按钮。如果说福特T型车很容易过热,那经典CRISPR可以说是很容易“吃多”。


即使有着这样那样的局限性,但经典CRISPR系统在2018年及以后的日子里,依然将是生物学中非常重要的工具。不过,就在2017年,更新、更快的基因编辑工具开始推出,或许很快就会让第一代技术黯然失色。因此,如果你有志于在这一领域大展身手的话,请做好准备,因为“基因编辑2.0”就在眼前!


有针对性的切割操作是CRISPR技术的标志性特征。但是,在Cas9内切核酸酶切割一个生物体的两股DNA链的同时,也会带来某种风险。  有针对性的切割操作是CRISPR技术的标志性特征。但是,在Cas9内切核酸酶切割一个生物体的两股DNA链的同时,也会带来某种风险。


1突飞猛进


有针对性的切割操作是CRISPR技术的标志性特征。但是,在Cas9内切核酸酶切割一个生物体的两股DNA链的同时,也会带来某种风险。细胞在修复这种剧烈的基因损伤时可能会出现错误。这也是科学家希望设计出更安全的方法,以达到同样目的的原因。


一种方法是使Cas9核酸酶突变,使其失去切割能力,但依然能结合DNA。接着,用其他蛋白质——比如能激活基因表达的蛋白质——与失去部分功能的Cas9核酸酶结合,在不改变DNA序列的情况下共同控制基因的开启和关闭(有时要用到光或化学信号)。这种“表观遗传学编辑”或许能用于治疗由多种遗传因素共同引起的疾病,而经典CRISPR技术最适合的则是由单一突变导致的功能障碍问题。12月初,美国索尔克研究所的研究人员就在小鼠上尝试了这种新的方法,对包括糖尿病、急性肾病和肌肉营养不良症等严重疾病进行治疗。


哈佛大学和布罗德研究所的科学家甚至已经对CRISPR系统进行了更大胆的改进:对单个碱基对进行编辑。为了实现这一目的,他们必须设计出一种全新的、在自然界中不存在的酶,能够从化学上将配对的腺嘌呤(A)-胸腺嘧啶(T)转变为鸟嘌呤(G)-胞嘧啶(C)。这一改变看似微小,却有着极为重大的意义。哈佛大学化学家戴维?刘(David Liu)主持了这项工作,他估计,在人体已知32000个致病性的点突变中,有大约一半可以通过这样的单一位点变换而修复。“我不希望公众对此有错误的理解,即我们能把任何人或任何动物,甚至培养皿里的细胞的任意DNA片段变换成另一段DNA,”戴维?刘说,“不过,就我们现在所处的位置而言,也意味着很多责任。最大的问题在于,这个时代能达到的能力有多大?以及我们如何能尽可能快地用这些技术来造福社会?”


2如何控制风险?


CRISPR/Cas系统是存在于多数细菌和绝大多数古菌中的一种后天免疫机制,其工作就是发现入侵的病毒DNA并将其消灭,直到这些DNA被清除干净。这一系统都是“加速器”,没有制动装置,因而具有潜在的危险性——尤其是在临床应用上。CRISPR在细胞里存留的时间越长,它把某些片段当作目标基因并进行切割的风险就越大。


为了最大程度地降低这些偏离目标的问题,科学家一直在开发新的工具,以更好地控制CRISPR。截至目前,研究者已经识别出21个自然出现的抗CRISPR(anti-CRISPR)蛋白质家族,即能够抑制基因编辑酶的蛋白质分子。不过,科学家只了解其中少数几种蛋白质的工作机制。有些蛋白质能直接与Cas9结合,阻止它连接到DNA上;另一些蛋白质则可以激活与Cas9竞争基因组位置的酶。目前,加州大学伯克利分校、加州大学旧金山分校、哈佛大学、布罗德研究所和多伦多大学都在努力研究利用这些天然关闭机制的方法,使它们成为可编码的控制工具。


除了医学上的应用,这些蛋白质家族还对“基因驱动”(gene drive)领域的持续发展有重要意义。基因驱动最早在2003年由伦敦帝国理工学院演化遗传学家奥斯汀?伯特(Austin Burt)提出,指一种能将特定性状快速扩散到种群中的基因编辑技术。如果能以某种方式推动演化进程,将非常有利于人类应对从流行性疾病到气候变化等诸多问题。比如,我们可以用这种方法消灭那些导致疟疾的蚊子,或者清除有害的入侵物种。不过,在野外环境中,这些手段也有可能失去欢乐时时彩控制,甚至带来灾难性的后果。就在2017年,美国国防部下属的国防高级研究计划(DARPA)就投资了6500万美元,用于寻找更加安全的基因驱动设计,其中就包括抗CRISPR“关闭开关”。


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